Муаллиф / 1,2 Hu Rong 1 Hol Drum Song Xuezhi пеш аз сафари 1 Jinsong 1 - Нав 1, 2
【Реферат】Шишаи боросиликат як маводи бастабандӣ ва зарфи маҳлул дар саноати фармасевтӣ ба таври васеъ истифодашаванда мебошад.Гарчанде ки он дорои хусусиятҳои муқовимати баланд, ба монанди ҳамвор, муқовимат ба зангзанӣ ва муқовимат ба фарсуда, ионҳои металлӣ ва гурӯҳҳои силанол, ки дар шишаи боросиликат мавҷуданд, метавонанд бо доруҳо ҳамкорӣ кунанд.Ҳангоми таҳлили доруҳои кимиёвӣ тавассути хроматографияи моеъи баландсифат (HPLC), шишаи маъмулии тазриқӣ шишаи боросиликатӣ мебошад.Ҳангоми таҳқиқи таъсири шишаҳои шишагии HPLC-и се бренд ба устувории солифенацин сукцинат, ки пайвастагии заифи сілтӣ аст, маълум шуд, ки адсорбсия ба доруҳои сілтӣ дар шишаҳои шишагини истеҳсолкунандагони гуногун мавҷуд аст.Адсорбсия асосан аз таъсири мутақобилаи аминокислотаи протондор ва гурӯҳи силанолҳои диссоциативӣ ба вуҷуд омадааст ва мавҷудияти сукцинат ба он мусоидат мекунад.Илова кардани кислотаи хлорид метавонад доруро десорб кунад ё илова кардани таносуби мувофиқи ҳалкунандаҳои органикӣ метавонад адсорбсияро пешгирӣ кунад.Мақсади ин мақола хотиррасон кардани корхонаҳои санҷиши маводи мухаддир аст, ки ба таъсири мутақобилаи байни доруҳои сілтӣ ва шиша таваҷҷӯҳ зоҳир кунанд ва коҳиш додани инҳирофоти маълумот ва корҳои тафтишотии инҳирофро, ки дар натиҷаи надонистани хусусиятҳои адсорбсияи шишаҳои шишагӣ ба вуҷуд омадаанд раванди таҳлили маводи мухаддир.
Калидвожаҳо: Солифенацин сукцинат, аминокислотаҳо, шишаҳои шишагии HPLC, адсорб
Шиша ҳамчун маводи бастабандӣ дорои бартариҳои ҳамворӣ, бартарафсозии осон ва тобоварӣ ба зангзанӣ мебошад. Коррозия, муқовимат ба фарсудашавӣ, устувории ҳаҷм ва бартариҳои дигар, аз ин рӯ он аст, ки ба таври васеъ дар ариза фармасевтӣ истифода бурда мешавад.Шишаи доруворӣ аз рӯи ҷузъҳои мухталифе, ки дар он мавҷуд аст, ба шишаи натрийи калсий ва шишаи боросиликат тақсим мешавад.Дар байни онҳо шишаи оҳаки содаи 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;Шишаи боросиликатӣ дорои 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O ва K2O ва 2% ~ 4% Al2O3 мебошад.Шишаи боросиликат аз ҳисоби истифодаи B2O3 ба ҷои аксари Na2O ва CaO муқовимати аълои кимиёвӣ дорад.
Аз сабаби характери илмй вай хамчун зарфи асосй барои доруи моеъ интихоб шудааст.Бо вуҷуди ин, шишаи борСиликон, ҳатто бо муқовимати баландаш, то ҳол метавонад бо маводи мухаддир мутақобила кунад.
1)Мубодилаи ионҳо: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ дар шиша бо H3O+ дар маҳлул мубодилаи ионҳо мегузаронад ва байни ионҳои мубодилашуда ва дору реаксия ба амал меояд;
2) Маҳлули шиша: Фосфат, оксалат, цитратҳо ва тартратҳо обшавии шишаро суръат мебахшанд ва боиси силицидҳо мешаванд.ва Al3+ ба маҳлул бароварда мешавад;
3) Коррозия: EDTA, ки дар маҳлули дору мавҷуд аст (EDTA) метавонад бо ионҳои дувалентӣ ё ионҳои севалентӣ дар шиша мураккаб шавад.
4) Адсорбсия: Дар сатҳи шиша пайванди шикастаи Si-O мавҷуд аст, ки метавонад H + -ро адсорб кунад.
Ташаккули OH- метавонад бо гурӯҳҳои муайяни дору пайвандҳои гидрогенӣ ба вуҷуд орад, ки дар натиҷа дору ба сатҳи шиша адсорбсия мешавад.
Аксари маводи кимиёвӣ дорои гурӯҳҳои аминокии суст мебошанд, Ҳангоми таҳлили доруҳои кимиёвӣ бо хроматографияи моеъи баландсифат (HPLC), шишаи маъмулан истифодашавандаи автоматии HPLC, ки аз шишаи боросиликат сохта шудааст ва мавҷудияти SiO- дар сатҳи шиша бо гурӯҳи аминҳои протондор ҳамкорӣ мекунад , имкон медиҳад, ки зичии маводи мухаддир кам мешавад, натиҷаҳои таҳлил нодуруст хоҳанд буд, ва лабораторияи OOS (Берун аз мушаххасот).Дар ин гузориш ҳамчун объекти тадқиқотӣ сукцинати сусти асосии (pKa 8,88[2]) солифенацини доруворӣ (формули сохторӣ дар расми 1 нишон дода шудааст) истифода шудааст ва таъсири якчанд шишаҳои шишаи сӯзандоруи боросиликатӣ дар бозор ба таҳлили маводи мухаддир тафтиш карда мешавад., ва аз нуктаи назари аналитикй рохи халли адсорбцияи ин гуна дорухоро дар шиша пайдо кунанд.
1. Қисми санҷиш
1.1 Маводҳо ва таҷҳизот барои таҷрибаҳо
1.1.1 Таҷҳизот: Agilent самаранокии баланд бо детектори ултрабунафш
Хроматографияи моеъ
1.1.2 Маводҳои таҷрибавӣ: Solifenacin succinate API аз ҷониби Alembic истеҳсол шудааст
Pharmaceuticals Ltd. (Ҳиндустон).Стандарти Solifenacin (99,9% тозагӣ) аз USP харида шудааст.Фосфати дигидрогении калий, триэтиламин ва кислотаи фосфорӣ аз China Xilong Technology Co., Ltd харидорӣ шудааст. Метанол ва ацетонитрил (ҳарду дараҷаи HPLC) аз Sibaiquan Chemical Co., Ltd харидорӣ шудаанд. Шишаҳои полипропиленӣ (PP) аз Thericmocitifen (USScitifen) харида шудаанд. , ва шишаҳои шишагии 2 мл қаҳранги HPLC аз Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. ва Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. харида шудаанд (A, B, C дар зер истифода мешаванд) ки мутаносибан манбаъхои гуногуни шишахои шишагинро намояндагӣ кунанд).
Усули таҳлили 1.2HPLC
1.2.1 Солифенацин сукцинат ва асоси озод солифенацин: сутуни хроматографии isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 мм × 100 мм, 3 мкм.Бо буфери фосфат (вазни 4,1 г фосфати дигидрогени калий, 2 мл триэтиламин вазн карда, ба 1 л оби ултра соф илова кунед, омехта кунед, то ҳал шавад, кислотаи фосфориро истифода баред (рН ба 2,5 тасҳеҳ карда шуд) - ацетонитрил-метанол (40:30) ҳамчун марҳилаи мобилӣ,
Тасвири 1 Формулаи сохтории solifenacin succinate
Расми 2 Муқоисаи минтақаҳои баландтарини маҳлули яксон сукцинати солифенацин дар шишаҳои ПП ва шишаҳои шишагӣ аз се истеҳсолкунандаи A, B ва C
ҳарорати сутун 30 ° C буд, суръати гардиш 1,0 мл/дақ ва ҳаҷми сӯзандору 50 мл буд, дарозии мавҷи ошкор 220 нм.
1.2.2 Намунаи кислотаи succinic: бо истифода аз YMC-PACK ODS-A 4,6 мм × 150 мм, сутуни 3 мкм, буфери фосфати 0,03 мол/л (ба pH 3,2 бо кислотаи фосфорӣ тасҳеҳ карда шудааст)-метанол (92:8) ҳамчун марҳилаи мобилӣ, ҷараён суръати 1,0 мл/дақ, ҳарорати сутун 55 °C ва ҳаҷми тазриқ 90 мл буд.Хроматограммаҳо дар 204 нм гирифта шуданд.
1.3 Усули таҳлили ICP-MS
Элементҳои маҳлул бо истифода аз системаи Agilent 7800 ICP-MS таҳлил карда шуданд, режими таҳлил режими Ҳе (4,3 мл/дақ), қудрати РБ 1550 Вт, суръати гардиши плазма 15 л/дақ ва суръати ҷараёни гази интиқолдиҳанда 1,07 мл/дақ буд.Ҳарорати ҳуҷраи туман 2°C буд, суръати бардоштан/бардошти насоси перисталтикӣ 0,3/0,1 rpps, вақти мӯътадилсозии намуна 35 сония, вақти бардоштани намуна 45 сония ва умқи ҷамъоварӣ 8 мм буд.
Омодасозии намуна
Маҳлули солифенацин сукцинати: бо оби тоза тайёр карда шудааст, консентратсияи он 0,011 мг/мл аст.
1.4.2 Маҳлули кислотаи succinic: бо оби тоза омода карда шудааст, консентратсияи он 1 мг/мл аст.
1.4.3 Маҳлули Солифенацин: сукцинати солифенацинро дар об ҳал кунед, карбонати натрий илова карда шуд ва пас аз он, ки маҳлул аз сафеди ширии беранг иваз карда шуд, этилацетат илова карда шуд.Сипас қабати этилацетат ҷудо карда шуд ва ҳалкунанда бухор карда шуд, то солифенацин дод.Миқдори мувофиқи инэтанол солифенацинро (дар маҳлули ниҳоӣ этанол м 5% ташкил медиҳад) маҳлул кунед ва сипас бо об омехта кунед, то маҳлули консентратсияи 0,008 мг/мл солифенацин (бо маҳлули солифенацин сукцинати дар маҳлул мавҷудбуда ҳамон тавре ки солифенацин мавҷуд аст) тайёр кунед. консентратсияи).
Натиҷа ва Гуфтугӯ
············ ··
2.1 Иқтидори адсорбсияи шишаҳои HPLC аз тамғаҳои гуногун
Ҳамин маҳлули обии солифенацин сукцинатро ба шишаҳои ПП пошед ва 3 тамғаи шишаҳои автоматӣ ба фосилавӣ дар ҳамон муҳит ворид карда шуданд ва майдони қуллаи қуллаи асосӣ сабт карда шуд.Аз натиҷаҳои расми 2 дидан мумкин аст, ки майдони қуллаи шишаҳои ПП мӯътадил аст ва пас аз 44 соат тақрибан тағирот ба назар намерасад. Дар ҳоле ки майдони авҷи се тамғаи шишаҳои шишагӣ дар 0 соат аз шишаи ПП хурдтар буд. , ва майдони авҷ дар давоми нигоҳдорӣ коҳиш меёбад.
Тасвири 3 Тағйирот дар минтақаҳои баландтарини маҳлулҳои обии солифенацин, кислотаи succinic ва solifenacin, ки дар шишаҳои шишагӣ ва шишаҳои ПП нигоҳ дошта мешаванд
Барои омӯзиши минбаъдаи ин падида солифенацин, кислотаи сукцинат, Маҳлулҳои обии кислотаи солифенацин ва сукцинат дар шишаҳои шишагини шишаҳои Band PP барои тафтиш кардани тағирёбии майдони қулла бо мурури замон ва дар айни замон шиша
Се маҳлул дар шишаҳо бо истифода аз спектрометри массаи Agilent 7800 ICP-MSPlasma барои таҳлили элементалӣ ба таври индуктивӣ пайваст карда шуданд.Маълумот дар расми 3 нишон медиҳад, ки шишаҳои inGlass дар муҳити обӣ кислотаи сукциниро адсорб накардаанд, балки асоси солифенацин ва сукцинати солифенацинро адсорб кардаанд.Флаконҳои шишагӣ сукцинатро адсорб мекунанд.Миқдори линацин нисбат ба асоси озод солифенацин қавитар аст, дар лаҳзаи аввал Солифенацин сукцинат ва пойгоҳи озод солифенацин дар шишаҳои шишагин.Таносуби минтақаҳои баландтарини маҳлулҳои дар шишаҳои ПП мавҷудбуда мутаносибан 0,94 ва 0,98 буд.
Умуман чунин мешуморанд, ки сатҳи шишаи силикатӣ метавонад як андоза обро ҷаббида кунад, ки як қисми об бо Si4+ дар шакли гурӯҳҳои OH муттаҳид шуда, гурӯҳҳои силанолро ташкил медиҳад Дар таркиби шишаи оксид ионҳои поливалентӣ базӯр ҳаракат мекунанд, аммо металлҳои ишқӣ (масалан, Na+) ва ионҳои металлҳои ишқории замин (масалан, Ca2+) метавонанд ҳангоми иҷозат додани шароит ҳаракат кунанд, махсусан ионҳои металлҳои ишқорӣ ба осонӣ ҷараён доранд, метавонанд бо H+ дар сатҳи шиша адсорбсия мубодила шаванд ва ба сатҳи шиша интиқол дода, гурӯҳҳои силанолро ташкил медиҳанд [3-4].Аз ин рӯ, афзоиши консентратсияи H + метавонад мубодилаи ионҳоро барои зиёд кардани гурӯҳҳои силанол дар сатҳи шиша мусоидат кунад.аз рӯи ҷадвали1 нишон медиҳад, ки миқдори B, Na ва Ca дар маҳлул аз баланд то паст фарқ мекунад.кислотаи succinic, solifenacin succinate ва solifenacin мебошанд.
намуна B (мкг/л) Na(мкг/л) Ca(мкг/л) Al(мкг/л) Si(мкг/л) Fe(мкг/л)
об 2150 3260 20 Ошкор нест 1280 4520
Маҳлули кислотаи succinic 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solution 2656 5130 380 Не ошкор 2250 2010
Маҳлули солифенацин 1834 2860 200 Не ошкор 2460 Не ошкор
Ҷадвали 1 Консентратсияи элементҳои солифенацин сукцинат, солифенацин ва маҳлулҳои обии кислотаи сукцинӣ дар шишаҳои шишагӣ барои 8 рӯз нигоҳ дошта мешаванд.
Илова бар ин, аз маълумоти ҷадвали 2 дидан мумкин аст, ки пас аз 24 соат дар шишаҳои шишагӣ нигоҳ доштан, рН-и моеъ баланд шудааст.Ин падида ба назарияи боло хеле наздик аст
Флакон №. Меъёри барқароршавӣ пас аз нигоҳдорӣ дар шиша барои 71 соат
(%) Сатҳи барқароршавӣ пас аз тасҳеҳи PH
Шишаи 1 97,07 100,35
Шишаи 2 98,03 100,87
Шишаи 3 87,98 101,12
Шишаи 4 96,96 100,82
Шишаи 5 98,86 100,57
Шишаи 6 92,52 100,88
Шишаи 7 96,97 100,76
Шишаи 8 98,22 101,37
Шишаи 9 97,78 101,31
Ҷадвали 3 Ҳолати десорбсияи солифенацин сукцинат пас аз иловаи кислота
Азбаски Si-OH дар сатҳи шиша метавонад ба SiO- [5] байни pH 2 ~ 12 ҷудо карда шавад, дар ҳоле ки солифенацин N дар муҳити кислотавӣ ба амал меояд Протонатсия (рН ченшудаи маҳлули обии солифенацин сукцинати 5,34 аст, арзиши рН солифенацин маҳлул 5,80 аст) ва фарқияти байни ду таъсири мутақобилаи гидрофилӣ боиси адсорбсияи маводи мухаддир дар сатҳи шиша (расми 3), солифенацин бо мурури замон бештар ва бештар adsorbed шуд.
Илова бар ин, Бэкон ва Раггон [6] инчунин муайян карданд, ки дар маҳлули нейтралӣ кислотаҳои гидрокси бо гурӯҳи гидроксилӣ дар мавқеи нисбат ба гурӯҳи карбоксил маҳлулҳои намак метавонанд кремнийи оксидшударо истихроҷ кунанд.Дар сохтори молекулавии солифенацин сукцинати нисбат ба мавқеи карбоксилат як гурӯҳи гидроксил мавҷуд аст, ки ба шиша ҳамла мекунад, SiO2 гирифта мешавад ва шиша эрозия мешавад.Аз ин рӯ, пас аз пайдоиши намак бо кислотаи сукцинӣ, адсорбсияи солифенацин дар об боз ҳам равшантар аст.
2.2 Усулҳои пешгирӣ аз адсорбсия
Вақти нигоҳдорӣ рН
0 соат 5.50
24 соат 6.29
48 соат 6.24
Љадвали 2 Таѓйирёбии рН мањлулњои обии солифенацин сукцинат дар шишањои шишагї
Гарчанде ки шишаҳои ПП солифенацин сукцинатиро адсорб намекунанд, аммо ҳангоми нигоҳ доштани маҳлул дар шишаи ПП дигар қуллаҳои ифлосшавӣ ба вуҷуд меоянд ва дарозшавии вақти нигоҳдорӣ тадриҷан майдони қуллаи наҷосатро зиёд мекунад, ки боиси халалдор шудани муайян кардани қуллаи асосӣ мегардад. .
Аз ин рӯ, омӯхтани усуле лозим аст, ки метавонад адсорбсияи шишаро пешгирӣ кунад.
1,5 мл маҳлули обии солифенацин сукцинатиро дар як шиша шиша гиред.Пас аз 71 соат дар маҳлул ҷойгир кардан, суръати барқароршавӣ ҳама паст буд.Аз маълумоти ҷадвали 3 0,1М кислотаи гидрохлорид илова кунед, рН-ро ба тақрибан 2,3 танзим кунед. Ин мумкин аст, ки суръати барқароршавӣ ҳама ба сатҳи муқаррарӣ баргаштанд, ки ин нишон медиҳад, ки реаксияи нигоҳдории адсорбсияро дар рН пасттар бозмедорад.
Роҳи дигари кам кардани адсорбсия тавассути илова кардани ҳалкунандаҳои органикӣ мебошад.10%, 20%, 30%, 50% метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрилро дар консентратсияи 0,01 мг/мл дар моеъи Solifenacin succinate тайёр карданд.Маҳлулҳои дар боло овардашуда мутаносибан ба шишаҳои шишагӣ ва шишаҳои ПП гузошта шуданд.Дар ҳарорати хона устувории он омӯхта шудааст, нишон медиҳад.Тафтишот нишон дод, ки ҳалкунандаи хеле ками органикӣ наметавонад адсорбсияро пешгирӣ кунад, дар ҳоле ки ҳалкунандаи аз ҳад зиёди органикӣ аз таъсири ҳалкунанда ба шакли ғайримуқаррарии қуллаи қуллаи асосӣ оварда мерасонад.Танҳо ҳалкунандаҳои органикии мӯътадилро метавон илова кард, то ки кислотаи сукциниро самаранок пешгирӣ кунад Солифенацин дар шиша адсорб карда мешавад, илова кардани 50% метанол ё этанол ё 30% ~ 50% ацетонитрил метавонад таъсири сусти байни дору ва сатҳи шишаро бартараф кунад.
Флаконҳои шишагӣ Флаконҳои шишагӣ Флаконҳои шишагӣ Флаконҳои шишагӣ
Вақти нигоҳдорӣ 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% ацетонитрил 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% ацетонитрил 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% изопропанол 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% этанол 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% метанол 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Ҷадвали 4 Таъсири ҳалкунандаҳои гуногуни органикӣ ба адсорбсияи шишаҳои шишагӣ
ки солифенацин сукцинат афзалтар дар махлул нигох дошта мешавад.Рақамҳои ҷадвали 4
Нишон дода шудааст, ки вақте ки солифенацин сукцинат дар шишаҳои шишагӣ нигоҳ дошта мешавад, истифода баред
Пас аз маҳлули ҳалкунандаи органикии мисоли дар боло овардашуда, сукцинат дар шишаҳои шишагин.Майдони қуллаи линацин дар давоми 48 соат ба майдони қуллаи шишаи ПП дар 0 соат баробар аст.Байни 0,98 ва 1,02, маълумот устувор аст.
Хулосаи 3.0:
Тамғаҳои гуногуни шишаҳои шишагӣ барои кислотаи сукцинии сусти асоси Солифенацин дараҷаҳои гуногуни адсорбсияро ба вуҷуд меоранд, адсорбсия асосан аз таъсири мутақобилаи гурӯҳҳои аминҳои протондор бо гурӯҳҳои силанолҳои озод ба амал меояд.Аз ин рӯ, ин мақола ба ширкатҳои озмоишии маводи мухаддир хотиррасон мекунад, ки ҳангоми нигоҳдорӣ ё таҳлили моеъ, ҳатман ба гум шудани дору диққат диҳед, рН-и мувофиқ ё рН-и мувофиқро пешакӣ тафтиш кардан мумкин аст.Мисол барои ҳалкунандаҳои органикӣ барои пешгирӣ кардани таъсири мутақобилаи байни доруҳои асосӣ ва шиша, то коҳиш додани ғарази маълумот ҳангоми таҳлили маводи мухаддир ва ғарази натиҷавӣ дар тафтишот.
[1] Нема С, Людвиг ҶД.Шаклҳои истфодабарии фармасевтӣ - доруҳои парентералӣ: ҷилди 3: қоидаҳо, тасдиқ ва оянда.нашри 3.Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] Эл-Шами ТМ.Давомнокии кимиёвии айнакҳои K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1–5.
[4] Эл-Шами ТМ.Қадами муайянкунандаи суръат дар декализатсияи шишаҳои силикатӣ.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Таъсири рН ва қувваи ion ба tovials adsorbtion IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78 (2): 239-
[6] Бэкон ФР, Раггон ФК.Пешбурди ҳамла ба шиша ва кремний аз ҷониби Citrateand
Дигар анионҳо дар маҳлули бетараф.JAM
Расми 4. Таъсири мутақобилаи байни гурӯҳи аминокислотаҳои протоншудаи солифенацин ва гурӯҳҳои силанолҳои ҷудошуда дар сатҳи шиша
Вақти фиристодан: 26 майи 2022